Cleopatra era hija de Ptolomeo XII, tuvo varios hermanos y hermanas. Su nombre es herencia de otras Cleopatras reinantes. Durante su infancia y adolescencia aprendió lenguas, oratoria y filosofía; se dice que estudiaba en el Museion, donde estaba la Biblioteca de Alejandría.
Con apenas 11 años, Cleopatra acompaña a su padre durante su exilio en Roma y Grecia. Su hermana Berenice IV gobierna Egipto por un tiempo; sin embargo, esta muere muy pronto. Ptolomeo XII regresa triunfante, pero también muere; deja como sucesores a sus hijos.
Cleopatra y su hermano Ptolomeo XIII suben al trono para gobernar juntos; la corregencia duró poco. Las luchas entre ambos hermanos comenzaron. Desde Roma se veía a Cleopatra como la principal, pero su hermano firmaba primero que ella o como único mandatario, relegándola a un papel secundario o nulo.
Por problemas políticos en los imperios romano y egipcio, y sobre todo con su hermano, Cleopatra debe abandonar Alejandría. Mientras el militar romano Pompeyo busca refugio en Egipto, Ptolomeo XIII y sus consejeros resuelven arrancarle la cabeza para entregársela a Julio César como símbolo de empatía con él. Cuando este llega a Egipto y ve la cabeza de Pompeyo, le parece un acto deleznable y pide a Cleopatra y Ptolomeo resuelvan sus diferencias.
Cuando Julio César conoce a Cleopatra queda prendado de su belleza e inteligencia; ella aprovecha los beneficios de esta relación y, con su ayuda, disputa el poder con Ptolomeo XIII, quien intenta huir en un bote y se ahoga.
Cleopatra, ahora reina de Egipto, es casada en un matrimonio simbólico con su hermano Ptolomeo XIV; pero da a luz a Cesarión, fruto de su relación con Julio César. Este se fue a Roma donde contrae matrimonio con una mujer romana.
Dos años antes, Cleopatra y Ptolomeo XIV se establecen en Roma; César es asesinado en marzo del 44. Cleopatra se queda en Roma con la intención de que su hijo sea mencionado en el testamento de César; no fue así. Más tarde, Ptolomeo XIV muere envenenado y Cesarión es nombrado corregente de Egipto.
Marco Antonio, junto con otros romanos, venga el asesinato de Julio César, y Cleopatra se ve en medio de un malentendido político. Antonio convoca a la egipcia para arreglar las diferencias, surge una relación amorosa. El romano se instala en Alejandría, desde donde se dispone a restaurar el poder de Cleopatra.
De la unión de Cleopatra y Marco Antonio nacieron los gemelos Alejandro Helios y Cleopatra Selene II, mientras su padre estaba en una campaña militar. Antonio se casa con una romana, pero mantiene contacto con Cleopatra, incluso reencuentros, de los cuales nació un tercer hijo, Ptolomeo Filadelfo, en el 36 a. C.
Luego de algunas batallas, Marco Antonio entra vestido del dios Dionisio a Alejandría, encabeza un desfile militar, lo espera Cleopatra sentada en un sillón de oro. En este episodio ocurrieron las Donaciones de Alejandría, donde ambos repartieron territorios y reinos a los cuatros hijos de la egipcia. Marco Antonio es acusado de ser esclavo de “su reina oriental”.
Octavio, cuñado de Marco Antonio, lo acusa de traidor, de tener intereses con Egipto; lee en público el testamento de Antonio, lo cual demerita al general y hace a Octavio elegible como primer cónsul. Roma le declara la guerra a Cleopatra. Esta y Marco Antonio intentan dar batalla; sin embargo, fracasan.
Cada vez más separados y con menos posibilidades de triunfo, Marco Antonio, lejos de Cleopatra, se suicida. Esta, amenazada por Octavio de llevarla a ella y a sus hijos a Roma como trofeos de guerra, también se quita la vida con veneno. Cesarión poco después es asesinado por órdenes de Octavio. Así termina el linaje ptolomeico en Egipto.